がん治療のパラダイムシフトは如何にして起きたか

免疫を抑える仕組みの阻害によるがん治療の発見

2018年10月、James P. Allison 博士、本庶佑博士の両氏はノーベル生理学・医学賞の受賞者に選出されました。受賞理由は「免疫を抑える仕組みの阻害によるがん治療の発見」となります^※1。

懐疑的にみられていたがん免疫療法

がん免疫療法は1890年代のColeyワクチンに始まり、様々な研究が行われてきましたが、免疫系を直接活性化させる従来の免疫療法の多くは、成功してきたとは言えませんでした（表1）。しかし、免疫の活性化にブレーキを掛ける機構「免疫チェックポイント」を阻害する、従来の免疫療法とは逆転の発想の治療法は、第Ⅰ相試験で末期がん患者への投与にもかかわらず臨床効果を示し、第Ⅱ相、第Ⅲ相試験でもその効果が確認されました。懐疑的にみられていたがん免疫療法はパラダイムシフトを迎えました^※2,3。
チェックポイント分子「CTLA-4」と「PD-1」、それぞれの発見とがん治療への応用、これからのがん免疫療法についてご紹介します。

表1　がん免疫療法と免疫チェックポイント阻害薬開発の歴史

1890～	Coley　「がんに対する免疫応答」の存在を確認、Coleyワクチン
1950～	腫瘍抗原の存在が示唆される／Burnetら　「免疫監視機構」を提唱／Oldら　マウスでBCGの腫瘍増殖抑制作用を報告
1970～	1973 Steinmanら　「樹状細胞」発見／1975 KöhlerとMilstein　モノクローナル抗体の作成方法確立
1980～	サイトカイン療法、LAK療法、TIL療法などの養子免疫療法の開発
1987	Brunetら　CTLA-4の発見
1991	Boonら　ヒト悪性黒色腫の抗原として「MAGE-1」を同定
1992	本庶・石田ら　PD-1分子の発見
1994	Bluestoneら　CTLA-4をT細胞を不活性化する因子として報告
1995	Bluestoneら　CTLA-4 KOマウスにおけるリンパ球の増殖や全身性の炎症を報告
1996	Allisonら　抗CTLA-4抗体によるがん退縮効果をマウスで報告
1999	西村・岡崎ら　PD-1による免疫寛容制御機構を報告
2001	Schreiberら　「免疫編集機構」を提唱
2002	岩井ら　抗PD-L1抗体によるがん細胞の増殖抑制作用をマウスで報告／Dunnら　「がん免疫逃避機構」を提唱

免疫活性化のブレーキを阻害する

CTLA-4は細胞傷害性T細胞上に発現する分子として1987年にBrunetらにより発見されました。T細胞の活性化にはMHC/TCR経路およびB7/CD28経路による共刺激が必要であることが突き止められる一方で、Bluestoneらによって、CTLA-4はT細胞を不活性化する分子であること、KOマウスでリンパ球の増殖や全身性の炎症が起きることが報告されましたが、がん治療への応用は目指されていませんでした^※4,5。
TCRやT細胞活性化の研究を続けてきたAllisonらは、CTLA-4がCD28と正反対の抑制性シグナルを伝えることに注目し、担がんマウスに対し、抗CTLA-4抗体を投与するがん治療の実験を行いました。初めの実験で完璧な結果が得られたことから、Allisonはクリスマス休暇を犠牲にして追実験を始めたものの、結果が思わしくなく、結局休暇を取ったそうです。しかし、4日後にAllisonが戻るとがんの縮小が始まっており、最終的にがんは消滅しました^※6。
Allisonらは、CTLA-4阻害薬による初のがん免疫療法を1996年にScience誌で報告しています^※7。

活性化T細胞の抑制を阻害する

PD-1は1992年に本庶研究室の石田らによって単離、同定されましたが、当初はがん治療ではなく、アポトーシスに関連する分子として検証が進められていました。機能解明を進める中、京都大学の湊研究室との協力でKOマウスにおける全身性エリテマトーデス（SLE）様の自己免疫性の炎症が発見され、PD-1が免疫反応のブレーキ役であることが明らかとなりました。さらに受容体分子であるPD-1のリガンドとしてPD-L1、PD-L2を同定し、また、そのブレーキを外すことにより免疫系が活性化することを発見したため、がん治療への応用が試みられ、抗腫瘍効果が示されました。PD-1/PD-L1経路の阻害によるがん免疫療法は2002年にPNAS誌に報告されています^※8。
抑えられていた免疫の力を解き放つ、これらの新しいがん免疫療法の発見は、がんにおける“penicillin moment”^※6と称されました。

がん免疫療法とこれからのがん治療

免疫チェックポイント阻害薬によるがん免疫療法は、様々ながん腫で試験が行われています。すでに承認されたがん腫では、腫瘍の縮小だけでなく生存期間の延長が認められたことから、より早期での施行が始められています^※9。
現在、がん治療の第4の柱と位置付けられたがん免疫療法は、新薬の開発だけでなく、抗PD-1抗体を中心とした併用療法の開発、研究が行われており、PD-1/PD-L1阻害薬を用いた併用療法の試験は1000を超えています（2017年末時点）^※9。2018年のノーベル賞受賞研究である抗PD-1抗体と抗CTLA-4抗体を組み合わせた臨床試験は、数多く行われています（図1）^※9。
がん免疫療法の進展により、がんという病の認識すら変えていくことが期待されています。

図1　PD-1/PD-L1阻害薬との併用試験数

Tang J, et al. Ann Oncol. 2018; 29(1): 84-91より作成

参考文献

Nobel Prize Press Release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018 was awarded jointly to James P. Allison and Tasuku Honjo “for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation.”
岸本忠三／中嶋彰　著　現代免疫物語beyond 免疫が挑むがんと難病. 講談社, 2016
ESMO Oncology News: The Nobel Prize in Medicine 2018 Awarded for Discovery of CTLA-4 and PD-1
Walunas TL, et al. Immunity. 1994; 1(5): 405-413.
Tivol EA, et al. Immunity. 1995; 3(5): 541-547.
Graeber C. (2018). The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer (Scribe Publications), pp.1-7, 92-108.
Leach DR, et al. Science. 1996; 271(5256): 1734-1736.
Iwai Y, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99(19): 12293-12297.
Tang J, et al. Ann Oncol. 2018; 29(1): 84-91.

2018年12月作成